2021年10月14日，中国医学科学院肿瘤医院与北京大学生物医学前沿创新中心合作，在Cancer Cell发表了题为 Single-cell analyses reveal key immune cell subsets associated with response to PD-L1 blockade in triple negative breast cancer 的研究论文。研究人员通过整合单细胞转录组测序、T细胞受体序列测序和染色质可及性测序，构建了三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer, TNBC）患者肿瘤微环境和外周血来源免疫细胞的高分辨率转录组和表观组动态图谱，揭示了TNBC患者对于免疫治疗敏感和耐药的分子机制，鉴定了关键免疫组分及其在PD-L1单抗和普通紫杉醇方案下的动态变化，阐明了普通紫杉醇与PD-L1单抗无法协同互作的原因。中国医学科学院肿瘤医院刘芝华教授、马飞教授、徐兵河教授，以及北京大学生物医学前沿创新中心张泽民教授为该论文的共同通讯作者。北大-清华生命科学联合中心博士后张园园博士、中国医学科学院肿瘤医院陈洪岩博士、莫红楠博士及百奥智汇胡学达博士为该论文的并列第一作者。

近年来，国内外研究者寄希望于以PD-1/PD-L1单抗为代表的免疫检查点抑制剂能在TNBC患者中取得突破性疗效，但结果并不尽如人意。基于IMpassion130研究结果，白蛋白紫杉醇基础上加用阿替利珠单抗可以显著延长患者的无进展生存期，美国FDA曾于2019年批准这一PD-L1单抗用于TNBC患者。但是，最新的国际多中心Impassion131研究结果则提示，普通紫杉醇与阿替利珠单抗单抗的联合应用并不能使患者进一步获益，具体原因尚不清楚，该PD-L1单抗在美国FDA的TNBC适应证也因此被撤回。系统解析免疫治疗前后的肿瘤微环境变化是理解当前免疫治疗和化疗药物的相互作用机制、提高TNBC整体治疗效果的关键。

TNBC的免疫治疗策略离不开联合治疗，最常用的是与紫杉类药物联合。细胞毒性化疗药物杀伤肿瘤细胞后，可增加肿瘤抗原递呈，增加免疫共刺激因子表达，与免疫治疗有协同作用。但该项研究首次发现，普通紫杉醇在杀伤TNBC肿瘤细胞时，会同时杀伤PD-L1单抗起效所需关键的抗肿瘤免疫细胞，导致抑制性免疫细胞在肿瘤微环境中富集。因此，普通紫杉醇与PD-L1单抗联用，会削弱PD-L1单抗对TNBC患者的疗效。免疫治疗在TNBC患者治疗中有广阔前景和探索空间，选择正确的联合药物是关键。

此项研究是迄今国际上针对TNBC免疫治疗相关肿瘤微环境的规模最大的单细胞组学研究，为深入理解TNBC肿瘤微环境时空动态变化特点及免疫联合治疗方案中药物的相互作用机制提供了可靠基础，也为后续相关研究提供了极有价值的数据资源。该研究为解析肿瘤及其他疾病中免疫细胞的动态调控、指导TNBC精准免疫治疗，以及开发标志物与治疗策略提供了新的思路。

（内科  莫红楠  分子肿瘤学国家重点实验室  陈洪岩）