2014年8月24日，世界顶级学术期刊《自然·遗传学》(Nature Genetics)在线发表了由中国医学科学院肿瘤医院赫捷院士领衔的中国人食管鳞癌基因组学研究的重要阶段性成果，着重报道了组蛋白修饰和Hippo信号通路相关基因的遗传变异与临床意义，论文题目为“Genetic Landscape of Esophageal Squamous Cell Carcinoma”。

食管癌是我国重点防治的恶性肿瘤之一，发病率居第五位，死亡率居第四位。我国每年食管癌的发病和死亡人数均占全世界一半以上，其中约95%为食管鳞癌，然而其病因和发病机理的研究尚不充分，缺乏有效的分子分型与个体化治疗方案。

赫捷院士课题组利用全外显子组测序技术，对113例食管鳞癌患者的肿瘤和对照组织配对标本，以及8株细胞系的基因突变谱进行了全景式研究，发现平均每个肿瘤的基因组外显子区域有82个非同义突变;TP53、CDKN2A、AJUBA、RB1、NOTCH1和NFE2L2等六个基因的突变具有统计学显著意义;发现食管鳞癌最重要的异常信号通路包括细胞周期与凋亡调控，组蛋白修饰，以及Hippo、Notch、PI3K和Ras信号通路等;几乎全部食管鳞癌都有细胞周期与凋亡调控相关基因的异常，如TP53、CCND1、CDKN2A、NFE2L2以及RB1等，构成了食管鳞癌最为普遍的基因组学特征。

该论文首次以大量数据展示了食管鳞癌半数以上具有组蛋白甲基转移酶KMT2D、KMT2C以及组蛋白乙酰基转移酶EP300、CREBBP等表观遗传相关基因的突变，特别是发现并在多中心队列中验证了EP300基因的突变与预后不良显著相关，并通过实验证明了突变对食管鳞癌细胞增殖的影响。研究还发现Hippo信号通路的异常改变是食管鳞癌的又一重要特征，其中AJUBA基因的高频突变为首次报道。

食管鳞癌的基因突变谱与其他组织来源的鳞状细胞癌类似，而与食管腺癌大相径庭，提示不同部位的癌症可能具有相同的分子起源，因此基于分子分型的个体化治疗是未来提高食管鳞癌治疗效果的必由之路。EP300、NOTCH1、RB1、CCND1、MIR548K等基因的突变与患者的发病或预后显著相关，具有潜在的诊断、分型和治疗应用价值。该研究全面展示了中国人食管鳞癌中最重要的突变基因与信号通路，为认识食管鳞癌的病因与发病机理、深入开展分子分型及个体化治疗研究提供了理论和实验依据，为食管鳞癌靶向药物的研发提供了新的方向。

(胸外科实验室 高亦博)