张保宁　宣立学　王仲照

　　乳腺癌综合治疗是根据肿瘤的生物学行为和患者的身体状况，整体考虑，联合运用多种治疗手段，以期提高疗效和改善患者的生活质量。综合治疗是乳腺癌治疗的方向，也是乳腺癌治疗成败的关键。
　　一、乳腺癌综合治疗模式是观念的与时俱进，是历史的必然产物。
　　乳腺癌治疗观念的转变与更新，源于对乳腺癌生物学行为认识的逐步深入。乳腺癌是一种全身性疾病的新理念，取代了乳腺癌是局部疾病的旧观念，应运而生的是乳腺癌综合治疗模式。回顾乳腺癌治疗以外科为主的时代：19世纪末，Halsted通过临床观察和病理解剖学研究，认为乳腺癌的发展规律是先有肿瘤细胞的局部浸润，后沿淋巴道转移，再发展则出现血行播散，即在一定时间内，乳腺癌是一种局部疾病，若能将肿瘤及引流的区域淋巴结完整切除，就可以达到治愈。于是Halsted在1882年创立了乳腺癌根治手术。1894年报道了用该术式治疗乳腺癌50例，无手术死亡，3例术后复发。1907年再次报道232例乳腺癌根治术5年生存率达到30%，从此奠定了外科手术在乳腺癌治疗中的主导地位。进入20世纪后，一部分外科医生热衷于尝试比Halsted根治术切除范围更广的手术，以寻求所谓“可以耐受的最大治疗”。但发现尽管手术的切除范围越来越大，但乳腺癌并没有根治，手术后大约有一半病人因血行转移而导致治疗失败，即使是没有淋巴结转移的病人，根治手术后疗效也不是100%。人们对Halsted传统根治术提出异议，一些医生开始为个别患者尝试各种缩小切除范围的手术。一场乳腺癌外科史上的术式之争逐渐形成。20世纪70年代，随着生物学和免疫学研究的深入，Fisher首先提出：乳腺癌从一开始就是一种全身性疾病，盲目扩大手术切除范围，并不能改变病人的预后。乳腺癌的血行转移早在就诊时一部分患者就已经发生了，只不过是当时的检测手段尚难检出而已，原发肿瘤虽然被切除，但隐匿在体内的微小转移癌灶仍在继续发展。所以乳腺癌必须同时针对原发肿瘤和血行转移采取局部和全身治疗相结合的综合治疗。围绕乳腺癌治疗学上有关问题的临床试验的广泛开展、放疗设备和技术的完善与成熟、化疗与内分泌治疗新药的问世，标志着乳腺癌治疗进入了综合治疗的时代，形成了乳腺癌局部与全身治疗并重的治疗模式。
　　世界上许多有代表性的临床试验，为乳腺癌综合治疗的开展提供了重要依据。如阿拉巴马试验、NSABP B-04试验、INT Milan 1试验、NSABP B-06试验，以及EBCTCG(英国早期乳腺癌临床试验联合研究组)分别开展了前瞻性的随机研究，结果显示出早期乳腺癌行保乳手术的可行性和术后放疗的必要性。INT Milan 7205试验、欧洲EORTC 09771试验以及NSABP B-13试验分别选择腋窝淋巴结阳性和阴性的病例，比较术后加与不加化疗的疗效，结果显示手术加化疗组DFS(无病生存率)和OS(总生存率)均优于不加化疗组。IBCSG(国际乳腺癌研究组)III试验、NSABP B-16试验均显示了术后加化疗和内分泌治疗可以提高疗效。还有许多其它的前瞻性随机试验，已经和正在对临床上出现的实际问题进行研究。目前全球对早期乳腺癌的综合治疗已达成共识，并为更加个体化的治疗构筑了框架。对局部晚期乳腺癌和转移性乳腺癌，综合治疗可以延长生存期和改善症状。
　　二、综合治疗的现状：
　　我国乳腺癌诊治的整体水平落后于欧美国家，其原因之一就是没有规范化地实施综合治疗。有些是客观原因，如经费不足，设备短缺，缺少用于早期诊断和放疗的设备和技术，不能检测与判断分期和确定辅助用药有关的肿瘤标志物等等。但主要原因是重视不够，观念跟不上发展。有些医生简单地理解为各种治疗措施全部用上就算是综合治疗。其实不然，综合治疗要发挥团队精神，外科、放疗科、化疗科、病理科、影像诊断科医师要重视总体治疗计划的合理设计和各疗法间的有机配合，打破治疗科室各自为政的局面，强化整体观念。目前手术仍然是乳腺癌治疗以及判断预后、评价疗效的重要手段，外科医生应肩负起组织和协调乳腺癌综合治疗的重担。手术、放疗、化疗、生物治疗将不断地在综合治疗中寻求各自的位置和价值，让患者获得最佳的治疗效果。
　　综合治疗模式是建立在“循证医学”基础上的，是以前瞻性大规模随机试验为依据的。医疗实践已证实了规范化的综合治疗，在提高DFS和OS的前提下，缩小了手术范围，改善了形体效果，保持了上肢功能，提高了生活质量。综合治疗要兼顾局部治疗和全身治疗。以手术为主的局部治疗仍然是浸润性乳腺癌的主要治疗手段。保乳手术加放疗是目前早期乳腺癌的首选治疗，大部分病人还需要辅助化疗、内分泌治疗和生物治疗。保乳治疗应严格掌握手术适应证。亚洲妇女乳腺癌可能有不同于西方妇女乳腺癌的特点，包括社会、经济因素等方面，故中国与欧美国家制订的保乳手术的入组标准不完全相同。近年来我国也开始注重考虑患者乳房的大小，以保乳手术后不过分影响乳房形体效果为原则。就肿瘤直径而言，我国开展保乳手术多选择在3cm以内的单发周围型乳腺癌，采用肿瘤的扩大切除术，切缘至瘤缘的距离目前尚无统一标准，多在1~3cm之间，但切缘组织镜检阴性则是保乳手术的基本要求。腋窝淋巴结清扫要求切除I、II组(Level I、Level II)的所有淋巴结，可以确定分期，估计预后，决定治疗，提高局部控制率。清扫I、II组淋巴结，腋窝复发不足3%。保乳手术的切口设计既要方便手术操作，又要考虑形体美容，常采用美国NSABP推荐的保乳手术切口：肿瘤位乳头上方做平行于乳晕的弧形切口，肿瘤位乳头下方做沿乳头的放射状切口，腋窝清扫则另做一平行于腋窝皮肤皱褶的弧形切口。若行前哨淋巴结活检(Sentinel Lymph Node Biopsy, SLNB)，则根据前哨淋巴结(Sentinel Lymph Node, SLN)冰冻切片有无转移来决定是否行腋窝淋巴结清扫(Axillary Lymph Node Dissection, ALND)或行腋窝部放疗。保乳手术ALND的数目各家医院差异较大，总体讲数目超过10个反应腋窝淋巴结的状况会更准确，这就要求外科医生应将I、II组的所有淋巴结全部切除送检，病理科医生应对每一个淋巴结都进行组织学检查。对于未发现转移的SLN，还可采用多层次切片和/或免疫组化检测，来查找微小转移灶。28届圣安东尼奥国际乳腺癌大会(2005年)Cox C[1]报告：按照AJCC病理学淋巴结转移分期指南分组，结果OS和DFS PNO(i-)组(组织学及免疫组化检测均未发现转移灶)均优于pN1mi组(组织学检测发现微小转移灶0.2~2mm)，提出乳腺癌SLN的微小转移是生存率的预后指标。对于临床触诊阴性的乳腺病变，可借助X线引导下“金属线定位”切除活检，或在“B”超引导下定向真空辅助活检，经组织学检查明确诊断。其中多数是可以行保乳治疗的。一旦不能保乳，需要切除乳房，可行即刻乳房再造(I期乳房再造)，分为假体置入乳房再造和自体组织乳房再造。近年研究显示乳房再造并不影响乳腺癌的生存率，但术后放疗会增加乳房再造手术的并发症，如假体包膜挛缩等，故乳腺癌手术的即刻乳房再造多选择自体组织再造的方法。在众多皮瓣供区的选择中，横行腹直肌肌皮瓣(Transverse Rectus Abdominis Myocutaneous, TRAM)因具有组织量丰富、血供稳定可靠、供区瘢痕隐蔽等优点，颇受重视。腹壁下动脉穿支皮瓣(Deep Inferior Epigastric Perforator, DIEP)是在游离TRAM的基础上发展而来的，在欧美较大的医疗中心采用较多。如切除的乳腺组织较少，亦可就近采用背阔肌肌皮瓣重建乳房。
　　乳腺癌全身治疗的重视程度正在逐步升级，其发展势头引人瞩目。大规模的随机临床试验显示：联合化疗方案优于单药化疗、多周期化疗优于单周期化疗、超过6周期的术后辅助化疗未能显示生存率的提高、含蒽环类药物的辅助治疗优于Bonadonna的CMF方案(环磷酰胺、甲氨嘌呤、氟尿嘧啶)、含紫杉类药物的辅助化疗显示出更大的优越性。辅助化疗的适应证也出现了扩大的趋势，由腋窝淋巴结阳性扩展到腋窝淋巴结阴性病例，由术后化疗扩展到术前化疗(新辅助化疗)，使一些不能切除的乳腺癌变为可以切除，一些不能采用保乳治疗的病例变为可以保留乳房。近年来新辅助化疗还出现了由晚期病例扩展到I、II期病例的发展趋势。CALGB 9741随机试验[2]结果显示了淋巴结阳性乳腺癌病人术后辅助化疗剂量密度2周方案较3周方案更为有效。内分泌治疗适用于ER和/或PR阳性的患者，一般不与化疗同时应用。他莫昔芬(tamoxifen, TAM)是目前广泛应用的内分泌治疗药，可用于绝经前和绝经后，连续服药5年，超过5年弊大于利。长期服用不仅可以产生耐药性，还可使血栓栓塞、子宫内膜癌等副作用发生率增加。近年来新一代的芳香化酶抑制剂阿那曲唑(anastrozole, 瑞宁得)、来曲唑、依西美坦进入临床，对TAM提出了挑战。前瞻性的随机试验结果显示：绝经后受体阳性的早期乳腺癌辅助内分泌治疗芳香化酶抑制剂优于TAM。28届圣安东尼奥国际乳腺癌大会[1]报告了ARNO 95、ABCSG 8和ITA三个随机临床试验结果，受体阳性的绝经后早期乳腺癌术后服用TAM 2-3年后改为阿那曲唑直至5年，优于连续5年服用TAM。对绝经后受体阳性，肿瘤<2cm，细胞分化I级，淋巴结没有转移的乳腺癌，术后辅助内分泌治疗可以替代化疗。由于内分泌治疗副作用少，服药方便，疗效肯定，在乳腺癌综合治疗中有着广阔的发展空间。乳腺癌的生物靶向治疗是近年来最为活跃的研究领域之一，与非选择性单一的细胞毒性药物相比，是具有多环节作用机制的新型抗肿瘤治疗药。Herceptin(赫赛汀)是抗HER2(c-erbB-2)单克隆抗体，它作用于乳腺癌细胞的HER2-Neu表面蛋白，干扰癌细胞的生物学行为，抑制癌细胞的增殖。BCIRG 006临床试验、FinHer临床试验及HERA研究小组的试验[1]结果均显示Herceptin联合化疗可提高HER2阳性的早期乳腺癌辅助治疗的疗效。生物靶向治疗有望推动乳腺癌综合治疗的发展。
　　三、乳腺癌的综合治疗将进一步体现人性化和个体化的理念。
　　乳腺癌的手术和放疗，由“可耐受的最大治疗”转化为“有效的最小治疗。随着保乳治疗技术的逐渐成熟与完善，保乳手术适应证有从早期乳腺癌向局部晚期乳腺癌扩展的趋势。行SLNB若SLN(-)，腋窝可以不做处理。若SLN(+)进行ALND仍是目前标准的手术术式，但术后发现约50%的病人腋窝清扫的淋巴结无转移，15-25%的病人术后会出现上肢淋巴结水肿或慢性疼痛。28届圣安东尼奥国际乳腺癌大会上Gadd M等人[1]提出 SLN(+)时以腋窝放疗替代ALND，可更好地保留上肢功能，减少并发症，大规模的随机研究目前仍在继续。
　　保乳手术后的调强适形放疗和部分乳腺短疗程放疗的研究也体现了减轻治疗性伤害，简化治疗程序，注重生活质量的人性化理念。Hong等[3]报告应用调强适形放疗照射全乳腺，与常规放疗相比，左侧乳腺癌对冠状动脉区域的照射范围减少了25%，对侧乳腺的照射剂量降低了42%；同侧肺受量>46Gy的范围减少了31%，靶区内的剂量分布更加均匀。近年发现保乳术后局部复发主要是原发肿瘤周围，故提出保乳术后不需做全乳照射，而改为原发肿瘤所在的象限照射。采用的照射技术为组织间插植或适形超分割放疗，疗程也由常规的6-7周缩短为1周左右；以及术中放疗。乳腺癌的术中放疗目前正在开展两项大规模研究─TARGET和ELIOT[4]，如果疗效可靠，将会避免术后放疗给患者带来的种种不便，同时也解决了放、化疗衔接上的难题。
　　化疗由“最大耐受剂量的治疗”过度至“最低有效剂量的治疗，从强调大剂量化疗到强调剂量强度、剂量密度，以及针对特异性受体或基因的靶向治疗。近20年来对全身辅助治疗的适应证、药物的种类、剂量、强度和密度、给药的时机、持续的时间以及是同时还是续贯，都进行了前瞻性的随机对照研究，使全身辅助治疗的盲目性得到了一定的改观。
　　尽管我们有了循证医学的治疗指南，也开展了乳腺癌的综合治疗，但目前总体治疗效果并不令人满意。无辜接受某种治疗的比例远远超过真正的受益者，“治疗过度”和“治疗不足”是普通存在的现象。筛选出治疗敏感的高危人群，“有的放矢”，才能保证个体化治疗的落实。随着人类基因组计划的完成，高通量、大规模基因分析技术的出现，以及蛋白质组学研究的兴起，人们已经开始对细胞癌变从过去的单基因水平的研究转向集成式、多层次、信息化的综合研究。肿瘤标志的研究与应用，也由单一标志向多个标志，以及标志谱的方向发展。
　　2002年《自然》杂志上的一篇文章[5]，对乳腺癌基因与治疗的关系进行了探讨，这项研究选择了78例手术后淋巴结阴性患者进行随访，44例在随访8年时仍无复发，另外34例随访5年时复发。作者分析了与乳腺癌相关的5000个基因，发现其中的70个基因与不良预后有关。分别按St Gallen治疗指南和基因检测的结果进一步分析发现：在复发的患者中，两种标准选择分别有97%和91%的患者需要辅助治疗，两种分析基本相似。但在无复发的患者中，按St Gallen治疗标准将有70%的患者需要辅助治疗，按基因检测的结果选择只有27%的患者需要辅助治疗。这一结果提示：若按传统的标准制定治疗方案，将有可能出现“过度治疗”。当肿瘤的研究逐渐步入分子医学时代的时候，个体化治疗将在乳腺癌综合治疗中得到充分的体现。蛋白质组学和多基因分析手段“蛋白芯片”和“基因芯片”，有助于我们发现可以判断乳腺癌病人预后和预测治疗敏感性的分子标志谱，以便根据患者的分子标志谱，为该患者定制一套获益最大的治疗方案，实现真正的个体化治疗。
　　我国个体化治疗还要考虑患者的经济状况，医疗单位的医疗设施和技术水平，制定切实可行的个体化方案，保证治疗的依从性和完整性。就美国而言，保乳手术是早期乳腺癌的首选术式，但在美国乡村，由于一些患者不能完成规范化的所有治疗，外科医生没有按照NSABP提出的保乳治疗，而倾向行全乳房切除。
　　乳腺癌分子生物学的飞速发展，逐步揭示了肿瘤的生物学特性，推动了乳腺癌综合治疗的发展。分子靶向治疗是针对多环节发挥作用的新型抗肿瘤模式，其治疗的高特异性和低毒副作用，可能成为未来最有希望的肿瘤治疗手段。

参考文献：
　1. The 28th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, Texas, USA, 2005, 8-11 December
　2. Citron M L, Berry D A, Cirrincione C et al. Randomized trial of dose-dense versus conventionally scheduled and sequential versus concurrent combination chemotherapy as postoperative adjuvant treatment of node-positive primary breast cancer: First Report of Intergroup Trial C9741/Cancer and Leukemia Group B Trial 974. J Clin Oncol 2003; 21(8):1431–1439.
　3. Hong L, Hunt M, Chui C, et al. Intensity-modulated tangential beam irradiation of the intact breast. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1999; 44(5):1155-1164.
　4. Orecchia R, Ciocca M, Tosi G, et al. Intraoperative electron beam radiotherapy (ELIOT) to the breast: a need for a quality assurance programme. Breast. 2005; 14(6): 541-546.
　5. van’t Veer LJ, Dai H, van de Vijver MJ, et al. Gene expression profiling predicts clinical outcome of breast cancer. Nature. 2002; 415(6871): 530-536.

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