大多数肿瘤是由基因和环境因素相互作用引起的复杂性疾病。然而，即便是暴露于相同环境因素的人群，有些人发生肿瘤，而有些人却不发生肿瘤。肿瘤遗传学研究已经证明，个人的遗传构造在肿瘤的发生过程中起重要作用。寻找与肿瘤易患性相关的遗传因素是肿瘤研究的热点之一，因为一旦发现了特定肿瘤的易患基因，实际上就在很大程度上阐明了肿瘤发生发展之内在的原因。同时，阐明肿瘤的遗传易患因素，尤其是与环境因素有交互作用的易患基因，对肿瘤的预警、预测、预防乃至靶向治疗都有重要的理论和实际意义。

人类基因组计划的一个重大成果是发现个体之间在基因结构上有变异如单核苷酸多态(SNP)。现在认为 SNP是决定疾病易患性的重要遗传因素。全基因组关联(genome-wide association, GWA)研究就是运用高通量的芯片技术，比较大样本量的患者与非患者之间整个基因组几百万个单核苷酸变异的频率差异，以发现与疾病或特定表型相关的基因或易患位点(susceptibility loci)。GWA研究是最近几年发展的新技术，以往研究SNP与疾病的关联一般用“候选基因”策略，即只研究一个或最多若干个基因或SNP。显然，这种研究策略较之GWAS有许多局限性，因为肿瘤是复杂性疾病，可能涉及许多基因。以乳腺癌为例，1991年至2007年，科学家们用候选基因策略，在乳腺癌家系的研究中发现了BRCA1/BRCA2等高外显率的易患基因。由于肿瘤是多基因疾病，候选基因策略发现易患基因的效率非常低。在自2007年开始的短短4年里，运用GWA研究策略已经发现了19个乳腺癌的易患位点，加快了全面了解乳腺癌易患位点的步伐。最近几年，国际上肿瘤GWAS得到极大的重视并已取得重要进展，国际顶级学术期刊如《Nature Genetics》每期都有肿瘤GWA研究结果发表。GWA研究已帮助科学家发现了至少160多个与各种肿瘤相关的全新的易患位点。这些新的肿瘤相关位点的发现有助于我们更全面更深入乃至重新认识肿瘤发生发展的机制，同时对进一步探索更有效的防治策略有重要价值。

我国科学家在我国常见肿瘤 GWA研究方面也取得重要进展。在继鼻咽癌GWA研究(Bei et al., Nat Genet 2010)发表以来，肝癌(Zhang et al., Nat Genet 2010)、食管癌(Wang et al., Nat Genet 2010; Wu et al., Nat Genet 2011)、肺癌(Hu et al., Nat Genet 2011)GWA已相继发表于《Nature Genetics》期刊。目前，胰腺癌和胃癌GWA研究也已完成并投稿。我院所相关专家组织和/或参与了这些重要的研究，一些青年学者和博士研究生在这些研究中做出了重要贡献。这些研究都发现相应肿瘤的新的致病/易患基因或位点。例如发现了5个染色体区域(5q11、21q22、6p21、10q23和 12q24)的7个变异与食管癌发病相关。其中位于12q24的变异与吸烟或/和饮酒有基因-环境交互作用，变异基因携带者如果吸烟和饮酒，发生食管癌的风险显著上升。吸烟和饮酒是目前最公认的食管癌危险因素。该研究还显示，上述易感基因与食管癌风险有累积关联作用，即携带危险变异基因越多，发生食管癌的风险越大。携带2~6个风险基因型的人与携带?1个风险基因型的人比较发生食管癌的风险由1.27倍逐渐增加到4.60倍。上述易感位点涉及酒精及致癌物代谢以及细胞增殖与凋亡调控等基因。该研究成果不但揭示了食管癌是多基因参与、遗传和生活方式交互作用引起的疾病，而且对深入了解食管癌发生的分子机理、对食管癌的预警、早期诊断和靶向治疗有重要意义。

不同肿瘤可能有不同的遗传易患因素。然而，GWA研究结果往往显示多种肿瘤共享一个易患区域。如8q24是前列腺癌、结肠癌等多种肿瘤的易患区域，同样的区域还包括5p15.33和11q13等。虽然易患区域相同，但不同肿瘤的易患机制可能不同。GWAS还常常发现一些与特定肿瘤相关的易患区域不含已经注释的基因，即所谓的“荒漠区”。荒漠区遗传变异为什么与疾病易患性相关目前还是个迷，解开这个迷有待更深入的基因分子生物学和分子遗传学的研究;解开这个迷或许将导致人们对肿瘤的发生机制有全新的认识。

不同实验室报道的肿瘤 GWA研究结果不完全一样，这可能与研究对象的遗传背景、性别或者人群亲缘关系有关。因此，需要对不同GWA研究报道的结果进行进一步数据挖掘和联合分析以解释其原因。此外，GWA研究发现的易患基因一般来说对疾病的作用都不是很大，这证实复杂性疾病是多基因共同作用的结果。发现多个易患区域为寻找与疾病相关的通路(pathway) 提供了理论依据，因此分析基因-基因交互作用显得非常的重要。环境因素是肿瘤的重要的致病因素，然而目前大部分的肿瘤GWA研究在评估遗传因素的作用时都忽略了环境因素的影响。因此，对基因-环境相互作用的研究显得非常重要。此外，对整个基因组来说，需要更精细的测序技术发现更多的变异，对于统计学分析来说，采用多种计算模型对数据更加深入挖掘显得十分重要。GWA研究为揭示肿瘤发生发展的内在原因提供了很多可靠的结果，然而，将这些研究结果应用于肿瘤的防治则需要更进一步的转化医学的研究。(林东昕)