2018年10月19日，2018年欧洲肿瘤医学协会会议(ESMO2018)在德国慕尼黑召开。当地时间10月21日，备受人们瞩目的SOLO-1结果公布。该结果一经公布可谓引起卵巢癌治疗领域一片欢腾。那么这是一个怎样的研究?其结果主要揭示了什么问题?带着这些疑问我们访问了SOLO1临床研究的中国主PI、中国医学科学院肿瘤医院的吴令英教授。

专家简介

吴令英

　　主任医师,教授，博士生导师

　　中国医学科学院肿瘤医院妇科主任

　　北京协和医学院妇产科学系副主任

　　学术兼职

　　•中国临床肿瘤学会(CSCO)常务理事

　　•中国临床肿瘤学会(CSCO)妇科肿瘤专家委员会主任委员

　　•中国妇幼保健协会妇幼微创专业委员会主任委员

　　•中华医学会妇科肿瘤学分会常委

　　•北京医学会妇科肿瘤分会副主任委员

　　•中国老年学及老年医学学会妇科分会副会长

　　•中国妇幼保健协会常务理事

　　•中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会常委

　　•《中华妇产科杂志》、《中华放射肿瘤杂志》、《Oncology and Translational Medicine》等杂志编委

　　主编及主译专著2部;发表SCI文章及核心期刊文章百余篇 。擅长宫颈癌、卵巢癌、宫内膜癌等妇科肿瘤的手术、化疗及其综合治疗。

　　卵巢癌发病现状严峻 诊治难关重重

　　采访中，吴教授介绍到，卵巢癌是女性生殖系统常见的三大恶性肿瘤之一，发病率仅次于子宫颈癌和子宫内膜癌而位居第3位。根据发表于中华妇产科杂志的数据，我国每年约有5.2万名女性被确诊为卵巢癌，死亡2.2万人。而更让人自觉棘手的是由于缺乏有效的早期诊断手段，绝大多数患者初治时即为晚期(2009FIGOⅢ~Ⅳ期)。尽管对晚期卵巢癌的患者实施标准治疗方案(满意的卵巢癌肿瘤细胞减灭术辅以术后化疗)后病情完全缓解，病情完全缓解达70%以上，但如前所述，由于卵巢癌难以早诊断，临床上多为中晚期患者，复发率高。约70%的患者在治疗后三年内会复发;复发患者接受多线化疗，化疗有效期逐渐缩短，绝大部分卵巢癌患者会反复经历复发或进展，无铂间期不断缩短，甚至发展为铂类耐药。因此，如何提高卵巢癌的早期诊断率，如何提高晚期卵巢癌的治疗效果、延长复发时间，是目前临床亟待解决的问题。

　　卵巢癌治疗现进展 PARPi燃新希望

　　人都说“女人如花”，娴静中带着柔美，淡雅中仍显坚韧。但那病床上的消瘦身影，声声痛苦的呻吟，撕心裂肺般的干呕声......如一把隐形的利刃戳痛了患者家属的心，也戳痛了医护人员的心，更消磨着患者的生存欲望。在“卵巢癌之战”的近百年来，无论是手术方面还是化疗药物方面，人们进行了很多的尝试，取得了一定的进步。如近几十年来化疗药物的不断涌现，包括铂类、紫杉醇、靶向治疗药物(抗血管生成药、PARP抑制剂、免疫抑制剂)等，在一定程度上提高了卵巢癌的治疗效率。尤其PARP抑制剂，大量研究表明，PARP抑制剂对复发性卵巢癌患者具有较好的疗效和安全性，可显著延长其无进展生存期(PFS)。

　　SOLO-1结果亮相 PARPi效果撼人心

　　吴教授还指出，最近，SOLO-1结果的公布更是令人震撼。

　　SOLO-1是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的III期临床研究，用于评估与安慰剂相比，PARP抑制剂作为一线单药维持治疗在BRCA突变的新发卵巢癌患者中的疗效和安全性。研究纳入391例以铂为基础的化疗后达到完全或部分缓解的、合并BRCA1/2突变的患者，并随机分组。符合条件的患者随机(2:1)接受PARP抑制剂300mg片剂bid或安慰剂bid。研究主要终点为无进展生存期(PFS)，关键次要终点包括独立盲法中央审查的PFS, 至第一次后续治疗或死亡的中位时间(TFST)以及总生存期(OS)等。

　　此次公布的结果主要为：

　　(1)在SOLO-1 三期临床试验中，与安慰剂相比，BRCA突变(BRCAm+)晚期卵巢癌患者接受PARP抑制剂一线维持治疗在无进展生存期方面获得显著统计学意义和临床意义上的改善。

　　(2)根据实体肿瘤进展评估标准(RECIST)，受到一线铂联合药物化疗后完全缓解和部分缓解的患者中，接受PARP抑制剂维持治疗的患者组，相比安慰剂的患者组，奥拉帕利可显著降低70%的进展或死亡风险(mPFS: NR vs.13.8%, HR=0.3, P<0.0001)。PFS敏感度分析显示奥拉帕利较安慰剂组延长mPFS达到36个月，即奥拉帕利组可延长mPFS到49.8月。 Kaplan-Meier生存分析显示，奥拉帕利组较安慰剂组3年无疾病进展为60% vs. 27%。此外，TFST的初步数据也支持此结果，奥拉帕利组为51.8个月(TFST: 51.8 vs. 15.1, HR=0.50,P=0.0002)。 而安慰剂组仅有15.1个月(目前OS数据还不成熟)。

　　(3)SOLO-1临床试验的结果表示，使用PARP抑制剂作为一线维持治疗，BRCA突变导致的晚期卵巢癌患者在试验早期就得到疾病上的缓解。

　　吴教授激动地说道“很多人看到这一结果都是非常振奋的，包括我在内。这是由长期随访得来的结果，其真实性更是让人信服”。与此同时，进一步分析发现，接下来的PFS-2也有所改善，这说明如果卵巢癌患者接受PARP抑制剂治疗，不会影响接下来的治疗反应能力，同样会得到明显的改善。

　　SOLO-1纳中国数据 临床价值再获掌声

　　以往参与试验的患者都以欧美人群为主，本次SOLO-1试验中纳入了一定比例的中国患者，使临床医生能更好地了解到药物在中国患者中使用的效果和安全性，这一部分的数据对中国患者的临床治疗具有重要的参考价值。

　　PARPi之星 临床有效益 选用要动脑

　　在近年的研究中，特别是一些著名的、有突破进展的研究，如SOLO-1、SOLO-2等，均显示PARP抑制剂确实改善了BRCAm、铂敏感、复发性卵巢癌的治疗效果，使患者受益。当然，受益最明显的是BRCA突变型患者。但也有研究显示，如果患者存在同源重组修复障碍(HRD)，且为铂耐药性复发性卵巢癌，在应用PARP抑制剂治疗后也从中受益。甚至，有研究显示HRD阴性，不存在BRCA基因突变者，与对照组相比较，PFS也有所延长。

　　其实，PARP抑制剂在美国、日本、欧洲及中国都批准作为铂敏感的复发性卵巢癌化疗之后的单药维持治疗，美国还批准其用于BRCA突变的复发性卵巢癌接受了三线以及三线以上化疗的复发卵巢癌的单药治疗。因此，吴教授表示，在临床工作中选择奥拉帕利治疗，更重要的是需要遵循科学依据，深入理解药物作用，同时与患者进行良好的沟通，兼顾患者的经济状况。

　　联合治疗有前景 规范治疗是前提

　　卵巢癌是严重威胁女性生命健康的隐形杀手，在基于精准医疗、整体医疗的发展基础上，我们取得了很多突破，如BRCA基因、如靶向治疗等。但为了还卵巢癌患者一个更好的、更为舒适的生活，我们仍要砥砺向前。

　　目前，还有很多值得去研究、去突破的方面。其中，吴教授认为，联合用药具有很大优势。她讲到，在今年的美国妇科肿瘤年会上,有研究者报道PARPi联合PD-1抑制剂治疗铂耐药复发的卵巢癌的初步结果，初步结果表明，两者的联合使用比单药应用提高了，不仅对BRCA突变型的复发性卵巢癌有效，同时对无BRCA突变者也有较好的治疗效果。

　　当然，今后还会出现更多联合治疗方案，如PARPi联合抗血管生成药等。但也特别提醒各位医生，联合用药并非随意组合，需要进行反复验证和研究。否则，不规范的联合用药将产生巨大的副作用。

　　此外，根据近来公布的SOLO-1研究结果，未来有可能把PARP抑制剂提到卵巢癌的一线治疗当中，且需要深入研究对于铂耐药患者治疗的可能性，使更多患者从中获益，这将是卵巢癌治疗模式的重大改变。

　　当然，深入挖掘和研发更有临床治疗意义的单药也是大家未来努力的方向。

　　在采访过程中，吴教授还多次强调卵巢癌的规范治疗非常重要，目前，卵巢癌的标准初始治疗方案还是手术辅以化疗。SOLO-1研究也是在有BRCA基因突变卵巢癌手术化疗一线治疗后的奥拉帕利维持治疗。

　　延伸——BRCA检测

　　在提到关于BRCA基因检测的问题时，吴教授讲到“BRCA基因检测的研究开始较早，多年前，我们也有关于这方面的研究报道，但当时局限于有卵巢癌、乳腺癌家族史，相对而言，应用较为局限。PARP抑制剂药物开发之后，因为SOLO-1、SOLO-2、Study19等研究结果的不断公布，更多的医生、更多的患者了解到基因检测的作用，所以接受基因检测的患者越来越多”。

　　如在SOLO-1三期试验结果显示，与安慰剂组相比，PARP抑制剂在对BRCA突变晚期卵巢癌患者缓解疾病进展方面有显著的统计学和临床意义。这也证实了BRCA检测在卵巢癌早期诊断中的重要性。有报道还显示，高级别浆液性卵巢癌HRD携带率达到53.5%左右，BRCA 1/2突变则是造成HRR缺陷的常见原因，其中BRCA突变占50%。而在一线治疗中，我们并不了解病人是否为铂敏感体质时，BRCA突变是辨别患者是否有HRR缺陷的最佳方法，也可辨别出能在PARP抑制剂治疗中最能受益的患者人群。可见，BRCA检测对所有患者都很重要，检测可以帮助患者了解正确的疾病管理方法，指导临床制定靶向治疗方案，当然，它也是判断女性是否有能遗传到下一代的携带性BRCA突变的重要方法。

　　但到目前为止，BRCA检测在中国应用仍然有限。吴教授认为这样的局面，一方面受限于患者的经济条件，另一方面是大众对该检查的认识度不足，包括相关的妇科和妇科肿瘤方面的医生。因此，应该加强此方面的学术和科普宣教，让更多的医务工作者和患者、大众了解到BRCA检测的临床意义。

　　发表媒体：妇产科在线